Melissa McCarthy az Egyesült Államokban született 1970-ben, Illinois állam Joliet városában. Az édesanyja egy kozmetikai cégnél dolgozott, míg az édesapja a helyi farmerpiacot vezette. McCarthy édesanyja ösztönözte, hogy részt vegyen a helyi színdarabokban, és így a színészettel kapcsolatban érdeklődni kezdett. A középiskola után a Southern Illinois Egyetemre járt, majd New York-ba költözött, hogy színészeti karrierje kezdetét vegye.

McCarthy karrierje először a stand-up comedy-val kezdődött, és hamarosan szerepet kapott a Los Angeles-i The Groundlings improvizációs színházban. Az itt szerzett tapasztalatok alapján később a Saturday Night Live című műsorban is szerepet kapott. Ezután számos film- és televíziós szerepet kapott, köztük a Gilmore Girls, a Mike és Molly, a Bridesmaids és a Ghostbusters című filmekben.